เดิมเป็นกำแพงดินเช่นเดียวกับกำแพงเมืองสุโขทัย คาดว่าสร้างขึ้นในรัชกาลสมเด็จพระบรมไตรโลกนารถเพื่อเตรียมรับศึกพระเจ้าติโลกราชแห่งอาณาจักรล้านนา สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ์ได้โปรดให้ซ่อมแซมกำแพงเมืองอีกครั้งเพื่อเตรียมรับศึกพม่า ครั้นรัชกาลสมเด็จพระนารายณ์มหาราชได้โปรดให้ช่างฝรั่งเศสสร้างกำแพงใหม่โดยก่ออิฐให้แข็งแรงยิ่งขึ้น ในสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลก โปรดให้รื้อกำแพงเมืองและป้อมต่างๆ เสีย เพื่อไม่ให้พม่าซึ่งรุกรานไทยยึดเป็นที่มั่น กำแพงเมืองที่เห็นได้ชัดเจนในขณะนี้คือ บริเวณวัดโพธิญาณ วัดน้อย และบริเวณสถานีตำรวจภูธรจังหวัดพิษณุโลก สำหรับคูเมือง พบเห็นได้ตามแนวที่ขนานกับถนนพระร่วง (หลังสถาบันราชภัฏพิบูลสงคราม)